遠位血管系への適応型ワイヤレスミリロボティック移動

Nature Communications volume 13、記事番号: 4465 (2022) この記事を引用

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7 オルトメトリック

メトリクスの詳細

マイクロカテーテルは、多様な低侵襲血管内手術を可能にし、開腹手術と比較して顕著な健康上の利点をもたらします。 しかし、動脈穿刺部位から遠く離れた曲がりくねった経路では、遠位血管領域に安全にカテーテルをアクセスすることが依然として困難です。 したがって、我々は、中大脳動脈の M4 セグメントの例に展開し、能動的にナビゲートし、医療機能に使用し、回収するワイヤレス ステント形状の磁性ソフト ロボットを提案します。 ここでは、生理学的条件をエミュレートするファントムにおける形状適応的に制御された移動運動を調査します。この場合、内腔の直径は 1.5 mm から 1 mm に縮小し、曲がりくねった内腔の曲率半径は 3 mm まで小さくなり、内腔の分岐角度は最大 120 度になります。 °、拍動流速は最大26cm/sに達します。 ロボットは磁気作動がオフになっているときでも流れに耐えることができます。 これらの移動能力は、生体外のブタの動脈で確認されています。 さらに、ロボットの変異型は、血栓溶解のために組織プラスミノーゲン活性化因子を局所的にオンデマンドで放出し、分流器として機能し、急性虚血性脳卒中、動脈瘤、動静脈奇形、硬膜動静脈瘻、脳腫瘍に対する有望な治療を開始できる可能性がある。 これらの機能により、新しい遠位血管内手術におけるロボットの使用が容易になるはずです。

マイクロカテーテルによる血管系へのアクセスは、低侵襲診断および標的治療手順に新たな機会をもたらし、ここ数十年臨床で広く使用されています1。 しかし、さまざまな要因により、カテーテルの遠位血管ルートへの安全なアクセスは制限されています2、3、4、5。 まず、動脈穿刺部位 (橈骨動脈または大腿動脈) からのアクセス ルートが長く、血管の蛇行があり、血管が小さく血管壁が薄いため、損傷を引き起こすことなくこれらの領域にカテーテルを安全に移動して押し込むという課題が増大しています 3,4。手動1、5またはロボットによる挿入6。 第二に、血栓性疾患や動脈硬化などの一部の血管病変は、動脈内の血流を減少させたり、さらには遮断したりするため、血流を利用してカテーテルを目標位置まで進めることが現実的ではなくなります4。

典型的な例として、遠位皮質動脈は、急性虚血性脳卒中（AIS）3、7、8、動脈瘤9、10、脳動静脈奇形（ CAVM）11、12、硬膜動静脈瘻（dAVF）13、14、および脳腫瘍15、16。 特に、ほとんどの悪性原発性脳腫瘍は大脳皮質で発生し、前頭葉で発生する割合が 26% と最も高く 15、dAVF と CAVM の 86% が皮質領域で発生します 12。 皮質動脈瘤と AIS の発生率はそれぞれ 1% と 15% 未満であると報告されていますが、医療画像の感度のせいで実際の発生率が過小評価されているという指摘もあります 3,10。 さらに、半球状の遠位閉塞は、部分的な失語症、部分的片麻痺または半麻痺、さらには部分的または完全な半視覚野欠損を引き起こすのが一般的です3。 皮質動脈瘤は、動脈瘤嚢の破裂後にのみ臨床的に現れます10。これはさまざまな致命的な合併症を引き起こす可能性があり、早期かつ適切な治療が必要です9。 カテーテル法によるこれらの標的病変の近くへの安全な到達性の課題により、ステント、コイル、薬剤などの治療薬を正確かつ効率的に送達することができません（上記疾患の現在の血管内治療の制限の詳細については、こちらをご覧ください） 、補足表 1) を参照してください。 したがって、治療の有効性が低下する可能性があります3、9、11。 同様の制限が他の遠位血管ルートにも当てはまります17。 したがって、これらの遠位動脈領域における低侵襲治療のための、より効果的な医療ツールに対する満たされていないニーズが存在します。

ミリ/マイクロスケールのワイヤレス医療機器を開発するための急速な努力がなされており、テザーレスの性質とより小さな寸法により、これらの到達困難な場所に侵入できる可能性があります18、19、20、21、22、23、24、25、26 、27。 曲がりくねった遠位血管領域では、これらのデバイスは、内腔直径の変化に合わせた形状適応を実現し、安全な局所操作のために、外部作動が中断またはオフになった場合でも流れに耐えること（つまり、自己固定機能）、湾曲したルートや分岐点の間を通過する必要があります。 、また、検索や誤ったナビゲーションのために血流に逆らって移動可能です。 しかし、これまでのすべての研究では、これらの要件をすべて同時に満たすには限界があることが示されています18、19、20、21、22、23、24、25、26、27。 特に、以前の設計のほとんどは周囲の内腔との自己アンカー機能に欠けており、脈動流によって漂流される可能性がありました。 これらの漂流ロボットの分布は予測不可能であり、標的以外の血管や臓器に蓄積する可能性があり、長期にわたる健康リスクにつながる可能性があります28。

この研究では、MCAの遠位M4セグメントで動作するための上記の要件をすべて達成できる、ワイヤレスステント形状の磁性ソフトミリロボットを提案します（図1a）。 このロボットは、最小 1 mm の管腔直径、最小 3 mm の小さな管腔の曲率半径、最大 120° の分岐分岐角度、および毎分 80 拍で最大 26 cm/s の拍動血流速度により、回収可能な適応性のある移動運動を実現します。 bpm)。 さらに、ロボットは安全な自己アンカー機能を備えており、外部磁気作動入力がオフになっている場合でも流れに耐えることができます。 制御された正確なナビゲーションに加えて、ロボットのバリアントがいくつかの重要な医療機能を備えていることも実証します。 たとえば、ロボットは組織プラスミノーゲン活性化因子 (tPA) をオンデマンドで送達し、標的位置での血栓溶解を達成できます。 さらに、ロボットは、枝や動脈瘤などの望ましくない部位への流れを調節するダイバーターとしても使用できます。 これらの機能により、遠位および曲がりくねった血管領域における AIS、動脈瘤、CAVM、dAVF、脳腫瘍に対する新しい低侵襲標的療法が可能になります。

a 遠位血管系における適用シナリオの全体的な概念。 ここでは、カテーテル挿入が困難な中大脳動脈 (MCA) 症例の M4 セグメントを示しています。 提案されたワイヤレスソフトロボットの主な移動能力：さまざまな直径の管腔内での前方および後方の形状適応。 磁場が印加されていないときの流れ耐性。 曲がりくねったルートや分岐の間を横断する。 このロボットは、急性虚血性脳卒中、動脈瘤、動静脈奇形を治療するための他の機能ツールの移動式キャリアとして機能できます。 b ロボット CAD 設計図とロボット試作品の写真。 ステント形状の構造は、その高い半径方向変形性と低い流体抵抗特性を考慮して選択されました。 3 つの重要な設計パラメータがあります。ストラット間隔 h、クラウン接合部の曲率半径 ρ、各セグメントの軸方向の振幅 f です。 ロボット本体内の NdFeB 強磁性微粒子は、1.8 T の均一磁場を使用して均一に磁化されました。 ロボットが本体に取り付けられた yr 軸の周りを回転するときに、異方性摩擦力を利用して移動を補助するために、らせん角 φ の右巻きらせん構造がコーティングされました。 c 7-DoF ロボット アーム、ステップ モーター、および 50 mm 立方体 NdFeB 永久磁石で構成される磁気駆動システム。 通信フレームワークはロボットオペレーティングシステム（ROS）によって実現されました。 d 磁気トルクと磁気力の両方を使用したロボットの作動。 モーメント ma の磁石は、磁石が取り付けられたローカル座標 xr-yr-zr の ya 軸を中心に回転します。そのため、ロボットは \({{{{{{\bf{p}}}}}} _{{{{{{\rm{a}}}}}}^{{{{{{\rm{r}}}}}}}\) ミスターが 1 年の周りを回転した瞬間に磁石から遠ざかります磁気トルクによりロボットに取り付けられたローカル座標xr-yr-zrの軸（方向は逆になります）。 磁石はまた、グローバル座標 xyz に対して vmag の速度で平行移動し、αmag の角度で再配向されます。 皮質から頭皮までの距離 ls = 15 mm の要件を考慮すると、磁石は zr 軸に沿ってロボットから少なくとも 50 mm 離れて配置する必要があります (lmag ≧ 50 mm)。 すべてのスケール バー: 1 mm。

我々は、このような形状の半径方向の変形性と低い流体抵抗により、磁性ソフトロボットの設計に円筒形の中空ステント形状を選択しました29,30。 この設計により、高速拍動流と変化する内腔直径を伴う動脈内での効果的な動作が保証されます。 さらに、回転および並進磁気作動を利用するために、強磁性NdFeB微粒子をロボット本体に組み込み、均一な1.8 T磁場を備えた振動サンプル磁力計（VSM）内の本体取り付け座標のzr軸に沿って均一に磁化しました（図） 1b および方法の「磁性ソフト ロボットの製造とヤング率の定量化」)。

移動中に内腔にかかる半径方向の力を最小限に抑えるには、ロボット全体の半径方向の剛性 kr をできるだけ小さくする必要があります。 一方、ロボットは中空構造体であるため、内部磁化による磁力により自身が崩壊しやすくなります。 したがって、ｋｒも、そのような望ましくない自己変形を防止するのに十分に高くなければならない。 構造的側面から、kr は 3 つの重要な設計パラメータ、すなわちストラット間隔 h、クラウン接合部の曲率半径 ρ、各セグメントの軸方向振幅 f によって決定されます (図 1b)。 h、ρ、f を大きくする構造により、kr29,30 を小さくすることができます。 これらのパラメータは、Bedoya らが提案した最小 kr を達成する最適設計に基づいて決定しました。 30. ロボット全体は、同一のダイヤモンド形のセルで構成されていました。 この配置により、変形時の圧縮応力と摩擦力の均一な分布が可能になり、分岐分岐などの不均一な接触力分布によるロボットのねじれの可能性を最小限に抑えます。

管腔内での移動の場合、らせん構造は、磁気トルクによるらせん軸の周りの回転運動を軸に沿った直線運動に変換するときに、軸方向の推進力を実現できます。 これは、らせん形状と異方性摩擦の両方によって引き起こされ、垂直方向の摩擦係数がらせんに平行な摩擦係数よりも高くなります24、31、32（補足表2）。 このような性質を移動に利用するために、ロボットの外側に機械突起として螺旋角φ8°の右巻き螺旋構造を設計しました。 ダイヤモンド型セルの配置が同一であるとすると、ロボットに沿ったヘリックスでコーティングされた領域は均等に分布します (図 1b)。 現在のプロトタイプの詳細な設計と測定されたパラメーターは、補足表 3 に示されています。

臨床応用のためにロボットを柔軟に操作するために、回転立方体NdFeB永久磁石（長さ50 mm）と7自由度（DoF）ロボットアームを組み合わせ、空間三次元（3D）磁気作動を実現しました（図1）。 1c、補足図1、および方法の「6自由度磁気作動システム」）。 具体的には、磁石は周波数 fmag で ya 軸の周りを回転し（図 1d − 1）、速度 vmag でロボットの前方に移動し、角度 αmag だけ再配向されて、ya-za 平面と一致します。現在のルート (図 1d − 2)。 皮質から頭皮までの距離 ls33、34 が約 15 mm であるという要件を考慮すると、磁石は zr 軸に沿ってロボットから少なくとも 50 mm 離れて配置される必要があります。つまり、lmag ≧ 50 mm です。

a 直径Φ1が1 mmから1.5 mmに変化する内腔内での回収可能な放射状形状適応のスナップショット（ファントムA）。 スケールバー: 2 mm。 形状適応は、移動を可能にする zr 軸に沿ったロボットからの磁石の最大許容距離 lmag_max によって定量化されます。 lmag_max は投影面積 Sp、螺旋の完成度 λh、Φl、ヤング率 Er によって決まります。 b Sp の影響 (Er = 6.44 MPa)。 Sp は、ロボットの xr-zr 平面への投影面積として定義されます。 より小さいΦlでより高いSpは、ロボット上の流体抵抗Fdragの大幅な増加を引き起こす傾向があります。 ステント形状の構造の半径方向の変形能力により、Sp をより小さなΦl に縮小することができます。 c 放射状変形を伴う不連続螺旋の完全性。 1 つのピッチについて、完全性は、コーティングされたらせんの長さ (一定および不連続、拡大図の赤で示される) と完全ならせんの長さ (可変および連続、拡大図の赤と青で示される) との比率として定義されます。 ）。 らせんの完全な長さは直径に比例します。 Φlが小さいほど完全性が向上し、軸方向の運動に対する異方性摩擦力の効果を高めることができます（補足図5）。 d lmag_max のモデリング。 流体抵抗と異方性摩擦力が低い設計を考慮すると、Er と Φl が lmag_max を決定します。 すべての lmag_max が厳密に 50 mm より大きいため、Er = 6.44 の設計を選択しました。 e ファントム A でのロボットの変位に対する磁石の移動速度 vmag の影響 (fmag = 0.5 Hz、lmag = 55 mm)。 ファントム A の長さに対する遅れ距離は、ロボットが磁石にどれだけうまく追従できるかを示します。 約 0.5 mm/s の vmag は、遅れのない作動に適しています。 データは試行回数 n = 5 の平均値 ± 標準偏差として表示されます。 f ファントム A でのセルフアンカリング性能。さまざまな Er を備えたロボットの摩擦力は Fdrag より高く、外部磁気作動時でも流れに耐えることができます。オフです。

最初の機能要件である放射状形状の適応は、M4 領域で直径 Φ1 が 1.5 mm から 1 mm に変化する管腔内で前方および後方（回収可能な）表面移動能力を要求します 3,35。 このΦ１範囲は、分岐のない単一ルートで１１．３ｃｍ／ｓから２５．５ｃｍ／ｓと推定される平均流速ｖｆに対応する３６（方法の「ＭＣＡ Ｍ４セグメントの生理学的特徴と模擬物質の調製」を参照）。 特に、この要件は 2 つの動的条件で満たされる必要があります。つまり、磁石が作動してロボットが流れに沿って、または流れに逆らって移動し、それぞれ小さい Φl に入るときと、大きい Φl に戻るときです。

どの設計がそのような要件を満たすことができるかを実験的に調査するために、ポリ（ジメチルシロキサン）（PDMS）エラストマーで作られたファントムAで、6.4 MPaから13.6 MPaまでのErのさまざまなヤング率を備えたロボットプロトタイプのクラスをテストしました（補足図2を参照）ファントム A ～ U の詳細については、「方法」の「MCA M4 セグメントの生理学的特徴とシミュレートの調製」を参照してください。 磁石は fmag = 0.5 Hz の周波数で回転し、ロボットを磁石の半分のサイズで導きました (補足図 3)。 径方向の形状をより狭い Φl に適合させるには、zr 軸 lmag に沿った磁石とロボットの間の距離を小さくして、磁力とトルクを増加する必要があります。 なお、lsを満足するにはlmag≧50mmを確保する必要がある。 したがって、さまざまなΦ１に適応するための最大許容lmag、lmag_maxは、半径方向形状適応の能力を決定する。 lmag_max が大きい設計は、形状適応移動を実現しやすくなります。 特に、Er = 6.4 MPaの設計は、すべてのlmag_maxが50 mmを超える要件を満たしていることがわかりました（図2aおよび補足ムービー1）。

観察された挙動を説明するために、関連する力を分析しました (「方法」の「力のモデリングと分析」を参照)。 特に、投影面積 Sp、らせんの完成度 λh、Φl、ヤング率 Er の 4 つの必須変数は、磁力とトルク、流体抵抗、摩擦力の間の相対関係に影響を与え、lmag_max をさらに決定します。

第一に、脈動流に効果的に耐えるためには、ロボットがより小さなΦl に入ったときに、ロボットの投影面積 Sp (ロボットの身体に取り付けられた xr-zr 平面への投影面積) を増加させるべきではありません。ロボットの流体抵抗 Fdrag は特に顕著です。 ステント形状の流体抵抗が低い性質を考慮すると、この要件はさらなる努力なしで満たすことができます。 実際、Sp は、Φl = 1.5 mm の場合の 0.44 mm2 から、Φl = 1 mm の場合の 0.28 mm2 に減少します (図 2b)。 より小さいΦ１での流速の増加により、Ｆｄｒａｇは依然として０．１ｍＮから０．３ｍＮに増加するであろう。 ただし、血管内用途の可能性がある別の古典的な設計である螺旋状構造 24 と比較すると、その増加はわずかです (補足図 4)。

第二に、不連続な右巻きらせんを備えた特定のロボット設計では、1 つのピッチについて、完全性 λh は、コーティングされたらせんの長さ (一定および不連続、図 2c の赤で示されている) と完全ならせんの長さ (変化し連続的であり、図 2c では赤と青で示されています）。 らせんの完全な長さは直径に比例します。 Φl が小さい場合、λh は改善されます。 したがって、らせん形状からの対称性の破れと軸方向の運動の異方性摩擦の効果は強化される可能性があります24、31、32。これは実験と一致しています（補足図5）。 磁力による吸引力を利用した駆動方法を使用すると、左回転と右回転の両方で軸方向の推進が可能になりましたが、右回転ではロボットの速度が向上し、特にロボットがより高いλhを持つ小さなΦlからより大きなΦlに移動するときに顕著でした。 λhが低くなります。

流体抵抗と異方性摩擦力が低い設計を考慮すると、lmag_max に対する Er と Φl の影響は適切にモデル化できます (図 2d)。 Φl を減少させるか Er を増加させると、磁力とトルクを増加させる必要性が高まります。つまり、半径方向の形状に適応した移動のために lmag_max を減少させる必要があります。 特に、Er = 6.4 MPaのロボットは、すべてのlmag_maxが50 mmを超える要件を満たし、皮質から頭皮までの距離lsの距離要件を満たし、実験結果とよく一致しました（補足図6a）。 さらに、ブタ動脈の摩擦係数（CoF）の生体外測定に基づいたモデリングは、Er = 6.4 MPaのロボットではlmag_maxが10 cmも大きくなる可能性があることを示し、現在のシステム設計の実現可能性を示唆しています（補足図） .6b）。

動脈のモデリングに基づいて、ロボットがΦl = 1 mm で管腔に進入するときの Er = 6.4 MPa の最大半径方向力 Fn と摩擦力 Ffric は、ブタの動脈でそれぞれ約 0.05 N と 0.004 N であると推定されます。 ここで、Fn は約 5.5 kPa の圧縮応力を誘発しますが、これは内皮細胞が破裂する定量化された閾値である約 12.4 kPa よりも小さいです 37,38。 さらに、これらの値は、血栓回収装置として使用される新しい編組ステントによって達成される値と同じオーダーであり、半径方向の力を減少させて内皮層への損傷を最小限に抑えることが示されています39。 したがって、この設計により、内腔とのより安全な相互作用が可能になる可能性があります。 PDMS ベースのファントムの他の移動モードに関する以下の分析は、この設計に焦点を当てています。

従来は、ジョイスティックからの手動操作コマンドによって磁石を制御し、ロボットが放射状形状の適応を達成できるかどうかを調査していました。 私たちはさらに、どれくらいの速さで適応が達成できるかを研究しました。 この値により、すべてのΦlの半径方向形状の適応が可能になる可能性があるため、lmag = 55 mmに固定しました（補足図6a）。 次に、磁石 vmag と周波数 fmag のさまざまな並進速度の影響を調査しました。 ファントム B と対応するモデリングでの研究は、fmag が vmag ほど vr に寄与しないことを示しました (補足図 7)。 したがって、fmag を 0.5 Hz に固定しました。 ロボットはさらに、ファントム A で 0.25 mm/s から 4 mm/s までの異なる vmag でテストされました (自動モード、拍動流量は 12 ml/min に設定)。 実験結果は図2eと補足図6cにまとめられています。 vmag を 0.5 ～ 1 mm/s に設定した場合、ロボットは磁石の並進に遅れなく追従し、平均移動速度 vr は約 0.18 mm/s (平均して流れに沿って、および流れに逆らって) でした。 磁力とトルクの変動により、vr は一定ではなく、経路に沿った平均値を報告したことに注意してください。

ロボットは、半径方向の適応に加えて、磁場がオフになっている場合でも脈動流に耐えられるように自己固定することも必要であり、これは安全な作業に不可欠です。 このような特性を有効にするには、摩擦力 Ffric が流体抵抗 Fdrag より大きくなければなりません。 実験とモデリングの結果は、この要件がすべての設計で満たされる可能性があることを示しました（図2f）。 定量化された CoF を考慮すると、この関係は動脈にも当てはまります (補足図 6d)。

補足図 8 に示すように、現在のロボット設計を文献 18、19、20、21、22、24、25、26、27 の関連研究と比較しました。私たちの設計は、流量耐性速度範囲と流量耐性において優れていることを示しています。将来のより広範な血管内アプリケーションのための自己アンカー機構。

高度に湾曲した管腔、つまり湾曲したルートや分岐点の間を移動するには（図 3a）、ロボットを zr 軸の周りで曲げる必要があります。 このような曲げに必要な最小トルク Tmin は、内腔の曲率 κc および Φl に相関します。つまり、Tmin = Er・Ir(Φl)・κc、ここで、Ir は、xr-zr 平面に沿った断面の断面二次モーメントです。 (図3b)。 κｃを増加させる（曲率半径Ｒｃを減少させるか、分岐角θｂを増加させる）か、Φｌを増加させると、Ｔｍｉｎが増加することに留意されたい。 我々はΦl = 1.45 mmに焦点を当て、生理学的に関連するRc（≥1 mm）およびθb（30°〜120°）の値範囲で戦略を横断する効果的な曲線ルートを実験的に見つけました（「MCA M4セグメントの生理学的特徴とその準備」を参照） 「方法」の「シミュレート」）。 特に、曲線ルートの戦略を一貫して評価するため、各仮想ルートの傾斜角γiを90°に統一した。

a 流速の視覚化による湾曲した内腔に関する生理学的要件（湾曲したルートと分岐を含む）。 曲率半径Rcと分岐角θbの値を図に示します。 スケールバー: 2 mm。 b ロボットを湾曲した内腔に曲げるのに必要な最小トルク Tmin (Er = 6.44 MPa) に対する内腔の曲率 κ と Φl の影響。 κ (Rc が小さいか、θb が大きいほどより湾曲したルーメン) と Φl が増加すると、Tmin が増加します。 (c) Rc 5 mm で横断する検索可能な曲線ルートのスナップショット。 磁石の先端位置による磁力 Fmag 、磁石の再配向による磁気トルク Tmag,z 、磁石の回転による管腔壁からの反力 Freact による曲げトルクは、Tmin を超えます。曲線ルートのトラバースを実現。 スケールバー: 4 mm。 横移動を可能にする力とトルクのみがラベル付けされています。 d 横断する曲線ルートの座標系と経由点の離散化。 e 曲線ルートを横断するための戦略 (+ と - は ya 軸を中心とした磁石の回転方向を表します)。 f ファントム C ～ E におけるさまざまな Rc におけるロボットの移動速度の実験結果 (fmag = 0.5 Hz、lmag = 55 mm)。 ファントム A から得られた結果は、一貫して約 0.18 mm/s でした。したがって、曲線ルート間を移動しても移動速度が犠牲になることはありません。 データは、試行回数 n = 5 の平均値 ± 標準偏差として表示されます。

ロボットを曲線ルートに曲げるには、ロボットに適用される合計トルクが Tmin より大きい必要があります。 これらの寄与トルクには、1) 磁石の先行位置による磁気吸引力によるトルク Fmag、2) 磁石の再配向による zr 軸周りの磁気トルク Tmag,zr、および3) ロボットの回転による内腔壁からの反力、Freact (図 3c)。

作動戦略を説明するために、図 3c、d、および補足ムービー 2 に示すように、移動経路を経由点 (a) から (d) に離散化しました。 ロボットが曲線ルートに入り、経路 (c) に移動したとき– (d)、磁石は ya 軸が (c) – (d) と平行になるように配向され、ロボットを導き、同時にロボットを正の yr​​ 軸の周りに回転させました。 したがって、磁気吸引力 Fmag によるトルクにより、ロボットは (c) – (d) の方向に曲がります。 一方、Tmag,zr は xr を xa に揃える傾向があり、これによりロボットが同じ方向に曲がりました。 最後に、回転によりロボットが xr 軸の正の側に回転する傾向がありました。 ロボットが管腔壁に接触すると、反力 Freact によりロボットは (c) – (d) の方向に曲がります (補足ノート S1 および S2 を参照)。 その結果、曲げトルクの合計は Tmin を超え、ロボットは (c) – (d) に入ることができました。 上記の手順は、図 3c のステップ 2 に示されています。

ロボットが(c)-(d)から(a)-(b)に戻るとき、磁石はya軸が(a)-(b)と平行になるように向き、ロボットを誘導し、ロボットを回転させます。正の yr​​ 軸。 したがって、引張力 Fmag によるトルクにより、ロボットは (a) - (b) の方向に曲がります。 一方、Tmag,zr は xr を xa に揃える傾向があり、これによりロボットも (a) – (b) の方向に曲がりました。 最後に、回転によりロボットが xr 軸の正側に回転する傾向がありました。 ロボットが管腔壁に接触すると、反力 Freact がロボットを (a) – (b) の方向に向けて曲げます。 上記の手順は、図 3c のステップ 4 に示されています。 パス全体の完全な戦略を図 3e にまとめます。 寄与トルクの詳細な定量化については、補足ノート 2 を参照してください。

提案された戦略の有効性はファントム CE を使用して評価され、実験結果は一貫しています。 ロボットの平均速度 vr は約 0.2 ～ 0.25 mm/s で、さまざまな曲線ルート間の戦略の堅牢性を示しています (図 3f)。 さらに、これらの値はファントム A の調査で得られた vr (0.18 mm/s) と類似しており、曲線ルート間を移動しても移動効率が犠牲にならないことが示唆されます。

分岐分岐トラバースの戦略は、曲線ルートの戦略と似ています。 分岐角 θb が 30° ～ 120° の場合、ロボットに加えられる寄与トルクは Tmin より大きくなければなりません。 戦略を説明するために、図 4a、b、および補足ムービー 3 に示すように、経路を経由点 (a) ～ (f) に離散化しました。 ロボットが分岐 (c) ～ (d) に進入する手順は、図 4a のステップ 2 および 3 から示すことができます。 磁石は ya 軸がルート (c) – (d) に平行になるように配向され、ロボットを誘導し、同時にロボットを yr 軸の正の周りに回転させます。 したがって、引張力 Fmag によるトルクにより、ロボットは (c) – (d) の方向に曲がります。 一方、Tmag,zr は xr を xa に揃える傾向があり、これによりロボットが同じブランチに向かって曲がりました。 最後に、回転によりロボットが xr 軸の正の側に回転する傾向がありました。 ロボットが内腔接合部と接触しているとき、反力 Freact は負の xr 軸を指し、ロボットを (c) – (d) の方向に曲げます (補足ノート 1 および 3 を参照)。 結果として生じる曲げトルクの合計は Tmin より大きくなるため、ロボットは (c) – (d) に入る可能性があります。

a 角度 θb が 60°の分岐点間を横断する検索可能な分岐のスナップショット。 各時間ステップには、横移動を可能にする先頭の力とトルクのみが表示されます。 Fmag による磁力誘起トルク、磁気トルク Tmag,zr 、Freact による反力誘起トルクの合成により、ロボットは曲がり、目的の分岐に誘導されます。 スケールバー: 4 mm。 b 座標系と経由点の離散化。 c ブランチトラバースの戦略。 d 手動制御と自動軌道（fmag = 0.5 Hz、lmag = 55 mm）によるファントム F ～ I のさまざまな分岐角間のロボットの移動速度の実験結果。 ファントム A から得られた結果は約 0.18 mm/s です。したがって、分岐点間の移動では移動速度が犠牲になりません。 データは、試行回数 n = 5 の平均値 ± 標準偏差として表示されます。

ロボットが (c) ～ (d) から主幹 (a) ～ (b) に戻る手順は、図 4a のステップ 5 と 6 に示すことができます。 磁石は ya 軸がルート (a) – (b) に平行になるように向き、ロボットを導き、正の yr​​ 軸を中心にロボットを回転させます。 したがって、引張力 Fmag によるトルクにより、ロボットは (a) - (b) の方向に曲がります。 一方、Tmag,zr は xr を xa に揃える傾向があり、これによりロボットも (a) – (b) の方向に曲がりました。 最後に、回転によりロボットが xr 軸の正側に回転する傾向がありました。 ロボットが内腔壁に接触すると、反力 Freact は負の xr 軸を指し、ロボットは (a) – (b) の方向に曲がります。 ロボットが分岐 (e) – (f) に入って戻ってくるときにも、同様の戦略が推定できます。 パス全体の完全な戦略を図 4c にまとめます。 寄与トルクの詳細な定量化については、補足ノート 3 を参照してください。

提案された戦略の一貫性を調査するために、手動軌道、つまりジョイスティックによる操作、および自動軌道、つまり事前定義された軌道からの経由点による操作によってファントム FI で評価しました。 自動制御は手動制御のランダム性を排除するために使用されました。 平均移動速度 vr は 0.15 ～ 0.35 mm/s で、これはさまざまな θb およびさまざまなモード（手動または自動、図 4d）を備えたさまざまなファントム間で比較的一貫しています。 これらの値は、ファントム A の調査で得られた値 (0.18 mm/s) と類似しており、枝間の移動が移動効率を著しく犠牲にしていないことを示しています。 ただし、さまざまなロボットやファントムの製造上の違いにより、vr の値はまったく同じではありません。 上に示したように、湾曲した管腔の横断は、磁力、磁気トルク、および管腔壁との相互作用によって可能になります。 同じ磁気作動構成と、ファントムと動脈の同様の弾性特性を考慮すると、この戦略は実際の動脈のケースに適用されることが期待できます。

ロボットの移動能力は、上記の知識に基づいて生理学的特徴を組み合わせたファントムで実証されました。 最初の実証は、曲率半径 Rc が 2.5 mm ～ 5 mm の連続蛇行ルートのファントム J で実行されました。 内腔直径Φ１は１．４５ｍｍに設定される（図５ａ）。 現在のアーム構成により、グローバル Z 軸の周りで磁石の向きを最大 ±90° まで指定できることに注意してください (補足図 1)。 かなり曲がりくねったルートの場合、アームの操作が特異な構成になった場合にロボットの移動を支援するために、ファントムの向きが変更されました (補足ムービー 4)。 2 番目のデモンストレーションは、傾斜角 180° (γi = 180°)、Rc = 1 mm の高度に湾曲したルートのファントム K で行われました。 ファントムは、文献 40 で報告されている MCA 後部の血管造影例に基づいており、現在のロボット設計のアクセシビリティを実証するために、元の γi = 110° および Rc = 3 mm を適応させました。 ここで、軸に沿って 2 つのセルを持つロボットは、この非常に特殊な状況で柔軟なナビゲーションを示しました (図 5b および補足ムービー 5)。

すべてのデモンストレーションにおいて、入口への脈動流量は 12 ml/min でした。 a 曲がりくねったルートでの移動 (ファントム J)。 曲率半径 Rc の範囲は 2.5 mm ～ 5 mm です。 b 傾斜角γiが180°、Rcが1mmの極度に湾曲した経路での移動（仮想K）。 c 2D での枝間の移動 (ファントム L)。 d および e 頭蓋模擬体 (ファントム M) の 3D 分岐間の移動。 f 医療用カテーテルを使用したロボットの搬送と、超音波イメージングによって視覚化されたブタの動脈の移動。 t = 1 分 10 秒で、磁石は遠ざけられましたが、ロボットは安全に流れに耐えることができました。 g カバーとして頭蓋模擬材を使用した場合と使用しない場合の PDMS ファントムでのロボット検出のための最適な X 線イメージング パラメーター (すべて造影剤あり)。 h カバーとして頭蓋模擬剤を使用した場合と使用しない場合の血管内でのロボット検出のための最適な X 線イメージング パラメーター (すべて造影剤を使用)。 すべてのスケール バー: 5 mm。

3番目のデモンストレーションは、6つの分岐を備えたファントムLで管理され、Φlは1 mmから1.5 mmになるように設計されました（図5cおよび補足ムービー6）。 最後に、3 番目のデモンストレーションは、大脳半球模擬体に固定されたファントム L の 3D バージョンであるファントム M で実行されました (図 5d、e、および補足ムービー 7; 脳を備えた人間の頭蓋骨モデル、3B Scientific GmbH)。 これらのファントム間の移動の成功により、力学が正しく理解され、拍動流を伴うさまざまなΦlの複雑な管腔内での形状適応型移動に向けた効果的なシステム開発が確認されました。

より医学的に関連した設定でロボットを評価し、カテーテルに対するロボットの利点のシナリオを実証するために、医療用チューブでロボットを配送し、Φ1 mm ～ 1.5 mm の新鮮なブタの動脈での移動をテストし、拍動流もポンプで送りました。内部。 私たちが使用した血管は、ブタの心臓から新たに切り取った冠状動脈でした（図5fおよび補足ムービー8）（「方法」の「ex vivoテストのためのブタ冠状動脈および血栓の準備」を参照）。 実験中、血液類似体を 12 ml/min で動脈にポンプで送り込みました。 ロボットは、最初にカテーテル (内径 ID = 0.072 インチ、ポリウレタン医療用チューブ、ノードソン メディカル) によって標的領域の近くに送られました。 次に、ロボットは、カテーテルがアクセスできない領域への運動器に解放されました。 超音波イメージングは​​、動脈内のロボットの移動を視覚化するために利用されました 20,41 (「方法」の「視覚データの収集」を参照)。 拍動流は、血液類似体に添加された造影剤（Vevo MicroMarker Non-Targeted Contrast Agent、FUJIFILM Visualsonics, Inc）によって視覚化されました（補足図9）。 概念実証のデモンストレーションは、ロボットがどのように既存の血管内ツールと互換性を持ち、そのアクセシビリティを向上させることができるかを示しています。 遠位セグメントで実際に使用するには、より細いマイクロカテーテルを選択する必要があります3、たとえば、Headway 27TM (チップ ID: 0.027 インチ)。 アプリケーションのニーズに基づいて、これらのマイクロカテーテルによって異なる初期直径のロボットを製造し、送達することができます。 たとえば、流れを変更する場合、ロボットは他の治療薬を運ぶ必要がないため、次のセクションで示すように、マイクロカテーテルで持ち運び、送達できる程度に折りたたむことができます。

一方、ロボットは治療薬を投与する際に他の機能ツールを運ぶ必要があります。 したがって、ロボットをあまり潰しすぎず、初期直径がマイクロカテーテルの ID に適合する必要があります。 このような能力を確認するために、ID = 0.03 インチのマイクロカテーテルと互換性のある外径 0.7 mm のより小さな直径のロボットも作製しました。実験結果と理論モデリングの両方から、Φl = 1.5 mm ～ 0.3 mm の範囲で回収可能な移動運動が可能であることが示されました。 mm を達成することができ、Φl = 0.7 mm から 0.3 mm までセルフアンカー能力が維持されました（補足 4）。

このロボットは、低侵襲血管内手術で一般的に使用される X 線画像下でもテストされました。 X 線イメージング下でのロボットの検出 (方法の「視覚データの収集」を参照) は、さまざまな条件下で管理されました。たとえば、1) PDMS ファントム内のロボット、2) 頭蓋模擬体で覆われた PDMS 内のロボット、 3) ブタの容器内のロボット、4) 頭蓋模倣物で覆われた容器内のロボット。 ＰＢＳ中の造影剤（Ｉｏｍｅｒｏｎ ４００、注射用溶液、Ｂｒａｃｃｏ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ）も内腔に注射した（質量比１：１）。 最良のイメージング結果を見つけるために、2 つの重要なイメージング パラメーター、電圧と電流がスイープされました (図 5g、h。これらのパラメーターの影響の詳細については、補足図 10 を参照してください)。 背景資料からロボットが明確に識別されたことは、人による検査に基づく介入やロボット手術などの将来の臨床用途におけるロボットの有効性を裏付けました。

拍動流条件下の遠位動脈内腔環境における有望な移動能力を考慮すると、ステント形状の磁気ソフトロボットはワイヤレス医療機器として機能することができます。 特にここでは、ロボットがローカルでのオンデマンドの薬物送達と流れの転換を実現できるという 2 つの概念実証機能を実証し、AIS、動脈瘤、AVM に対する現在の最先端のカテーテルベースの治療を強化する可能性があります。遠位動脈（図6）。

a 急性虚血性脳卒中治療に向けた血管内組織プラスミノーゲン活性化因子 (tPA) の局所的なオンデマンド送達のための、SMP ベースの折り畳み可能な構造を備えた設計のバリエーション。 スケールバー: 0.5 mm。 b シルクフィブロインとフルオレセイン色素からなる複合カーゴの高周波ベースの加熱と放出のデモンストレーション。 スケールバー: 2 mm。 c 担持されたtPAを使用した血栓溶解の効果。 血栓は黒い点線で示されています。 スケールバー: 2 mm。 d 血栓溶解の効果に関する定量的結果。 データは、試行数 n = 3 の平均値 ± 標準偏差として表示されます。 e 動脈瘤および動静脈奇形治療への血管内流の迂回のためのロボットとマイクロカテーテルとの互換性。 f 嚢状動脈瘤の成分とネックサイズ 0.44 mm2 の場合の空隙率の計算が 46% であることを示す図。 ネックを覆うパッチ上で空隙の面積と総面積の比として測定される多孔率は、流れの迂回効果を示します。 空隙率が 70% 未満の場合、血栓形成が初期化され、動脈瘤閉塞が促進される流動条件がより適します 46,47。 g マイクロカテーテル (ID: 0.03 インチ) によって送達され、ファントム N 内の目的の病変部位に磁気的に制御されるロボットの流れ方向転換に関する実験デモンストレーション。スケール バー: 5 mm。

中大脳動脈のAISの場合、近位M1およびM2の大血管閉塞は動脈内機械的血栓除去術でうまく治療されます。 しかし、遠位 M3 および M4 領域のねじれ、より狭い内腔直径、およびより深い領域を考慮すると、そこの閉塞に対する治療は、静脈内または動脈内の血栓溶解薬を適用できる機械的血栓除去術では標準化されていません 3,7。 静脈内血栓溶解薬は、これらの遠位閉塞の 2 分の 1 から 3 分の 2 を再開できません 3。 一方、カテーテルベースの動脈内血栓溶解療法は、アクセスしやすさの点で依然として制限されています8,42。 これらの遠位血管領域における血栓溶解を強化するために、当社のワイヤレスソフトロボットを使用して組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）を局所的に送達することを提案します。 この方法は、放出される場所や量を積極的に制御できるため、薬の効果を向上させるのに期待されています。 さらに、薬剤の標的を絞った適用により局所濃度が改善され、それによって全身的な曝露が最小限に抑えられ、望ましくない合併症が軽減されます43。

この目標を達成するために、我々は形状記憶ポリマー（SMP）ベースの折り畳み可能な構造を設計しました。これはtPAを内部に保持し、遠隔高周波（RF）加熱によって放出することができます（図6a）（「貨物用のSMPベースの折り畳み可能な構造」を参照）薬物) のロードとリリース」(メソッド))。 動作原理の実証は、フルオレセイン色素（フルオレセインナトリウム、Fisher Scientific UK Limited）を使用した図6bおよび補足ムービー9に示されています。 RF コイルはロボットから 20 mm 離れて配置されました (ls も満たします)。コイルには RF 加熱の効率を高めるために酸化鉄 (Fe3O4) ナノ粒子が含まれていました (質量比は PDMS:NdFeB:Fe3O4 = 1:3:1)。 RF 加熱に使用された最大電力は 337 kHz で 752 A でした (EASYHEAT、Ambrell Corporation)。

約 5 分間加熱した後、SMP は形状記憶転移温度 30 ± 5 °C に達し、構造が開きました。 この研究で採用された方法を使用すると、転移温度を最大 90 °C まで正確に調整でき、人間の平均体温が 37 °C である実際の臨床用途での使用が期待できることに注意してください。 SMP 構造が開いた後、シルクフィブロインとフルオレセイン色素でできたカプセル化された固体錠剤が脱イオン水に溶解し、黄色の拡散によってはっきりと視覚化できました。

局所的なオンデマンド薬物送達の有効性を確認するために、約 0.02 mg の tPA (Actilyse®、Boehringer Ingelheim International GmbH) を、体積約 3.5 mm3 の作製された血栓の近傍に放出しました (「ブタ冠動脈の調製」を参照)。生体外検査のための動脈および血栓」（方法）。 サンプルは 37 °C の一定温度に保たれ、血栓溶解の結果が図 6c、d に示されています。 薬物を投与しない対照群との比較は、tPAの局所適用の有効性を示しています。 臨床的には、薬剤が血栓に放出された後、ロボットは直ちに回収される可能性がある。

遠位神経血管経路の動脈瘤および AVM の場合、カテーテルに依存する現在の低侵襲療法も、病変領域付近へのアクセスのしやすさと送達される治療薬の柔軟性によって制限されます 9、11、45。 私たちは、ロボットがこれらの遠位領域への能動的に制御された柔軟なステント状の流れダイバーターとして機能できることを実証しました。 これを達成するために、まずロボットを、遠位 M3 セグメント (ID = 0.03 インチ、ポリウレタン医療用チューブ、ノードソン メディカル) に適合するマイクロカテーテルに収まる程度に折り畳みました (図 6e)。 ニチノールの従来型分流器の 28 ～ 83 GPa と比較して Er が 6.44 MPa であることを考えると、折りたたまれたロボットは M3 セグメントの端まで送達できるほど十分な柔軟性を備えている必要があります。 次に、ロボットを解放し、さらに遠位の曲がりくねった部位まで磁気的に制御して、流れをそらすことができます。 特に、ネックサイズが 0.44 mm2,10 の嚢状動脈瘤の場合、私たちのロボットは 46% の気孔率を達成でき、これは効果的な閉塞を引き起こすことが期待できます 46,47 (図 6f)。 ネックを覆うパッチ上で空隙の面積と総面積の比として測定される多孔率は、流れの迂回効果を示します。 これまでの定量化された調査では、気孔率が 70% 未満の場合、血栓形成が初期化され、動脈瘤閉塞が促進される流動条件がより好ましいことが示されています 46,47。 ただし、さまざまな生理学的特徴を持つ嚢状動脈瘤に対するロボットの有効性を完全に理解するには、さらなる研究が必要です。 上記の完全な手順は、図 6g とファントム N で実行された補足ムービー 10 から参照できます。

遠位血管ルートへのカテーテル挿入のアクセスが制限されていることを考慮して、磁気駆動のワイヤレス ステント形状のソフト マシンを設計し、その作動戦略を調査しました。 この装置は、以下の点で大きな利点を示しています。 まず、アクセスのしやすさに関しては、制御された回収可能な移動により、内腔内に流れがあるか流れがない場合でも自己固定が保証され、遠位領域への操作性が向上しました。 第二に、安全な相互作用力が可能になり、標準的な神経介入カテーテル挿入（最大約 100 N）と比較して、介入中に血管壁にかかる力が小さくなります（最大約 10-2 N）。 ）。 第三に、局所的な薬物送達能力により、起こり得る系統的な副作用が最小限に抑えられます。 最後に、血管内手術中の位置ずれや外れ48、または手術後の移動が発生した場合49、50、51、たとえば広頸部動脈瘤を治療するための流れダイバータとして、その位置を能動的に調整することができる。 これらの利点の詳細なポイントツーポイントの実験的根拠については、補足ノート 5 を参照してください。

証明された医療機能に加えて、ロボットは局所的なオンデマンドの薬物送達における優位性により、tPA への 2 回目の系統的曝露のリスクと合併症を回避できます。 臨床的には、最初の静脈内血栓溶解療法で望ましい再開通が得られなかった場合、すぐに血管系全体を再び tPA にさらすのは安全ではありません。 これは、薬剤への反復的かつ体系的な曝露による内出血のリスクによるものです3。 したがって、ここで提案するロボットは、そのようなシナリオのソリューションとして機能できます。 さらに、カスタマイズされた濃縮薬剤を開発してロボットに搭載し、治療効率を向上させることができます。 たとえば、0.02 mg tPA の局所適用により、体積 3.5 mm3 の血栓の血栓溶解が成功する可能性があることを実証しました。 しかし、市販の Actilyse® では、活性勾配であるアルテプラーゼの濃度はわずか 2.1% です (467 mg の tPA には 10 mg のアルテプラーゼが含まれます)。 したがって、より高濃度のアルテプラーゼを使用すると、必要な薬剤の量はさらに少なくなります。 さらに、他の機能的な医療ツール、例えば繊毛様構造によって実現される小型フローポンプも、薬物送達効率をさらに高めるためにロボットに適切に統合することができる52。 最後に重要なことですが、内腔直径が大きくなり、動脈の摩擦係数が低くなるとロボットの磁気モーメントが大きくなるため、ロボットの使用は近位動脈にも拡張される可能性があります。 このロボットは、制御可能な可動式分流器として、配置ミス、移動、または移動が発生した場合に、ワイヤレスで正確に調整することもできます。 実験による検証については、補足ノート 6 および 7 を参照してください。

可動式磁気ステント型ソフトマシンの全体的なコンセプトは、臨床効果を体系的に改善するために、遠位血管系における最先端のマイクロカテーテル技術と組み合わせることができます。 ただし、テストのほとんどは、軟体の適応移動の詳細な仕組みを系統的に理解するために、現実的なファントムで実施されました。 領域指向のアプリケーションを支援するには、特定の動脈におけるロボットのより定量的な分析が必要です。 第二に、形状適応の範囲は、ロボットの応用を低侵襲手術からほぼ非侵襲手術に変換するためにアクティブプログラム可能な磁性材料を利用することによって潜在的に高めることができる27。 第三に、現在のプロトタイプで使用されている材料は、血液接触デバイスの生体適合性と血液適合性を同時に満たしていません53、54、55、56、57。 これら 2 つの重要な側面を改善するために、最近の研究 1 で開発された方法に従って、まず NdFeB 微粒子をシリカでコーティングし、腐食を防ぐ追加の保護シェルを提供しました。 次に、PDMS + NdFeB@SiO2 (ロボット本体用) と SMP + Fe3O4 (折り畳み構造用) の 2 つの複合材料をパリレン C (SCS Labcoter® 2 (PDS 2010)、Specialty Coating Systems) でコーティングしました。 。 パリレン C は、FDA 承認の生体適合性および血液適合性材料として、厳格な USP クラス VI、ISO 10993、および RoHS 規格に準拠しており、血液接触ステント、ガイドワイヤー、および血液接触ステントなどの埋め込み型および非埋め込み型医療機器で 40 年間使用されています。カテーテル。 パリレン C コーティング層の厚さとロボットの弾性率を実験的に最適化し、移動能力と機能が適切に維持できることを確認しました (方法と補足 8 の「生体適合性の評価」および「血液適合性の評価」を参照)。 提案されたロボットの設計は特定の材料に限定されないため、この研究の体系的な実験とモデリングを使用すると、ポリウレタン、ポリエチレン、さらには金属など、FDA が承認した医療機器用のさまざまな材料でロボットを製造できると予想されます58。 ,59、今後の課題として、さまざまなアプリケーション シナリオに対応します。 最後になりましたが、実験研究を補足するために記述力モデリングが実行され、現在の研究の現象を説明するために使用されました。 しかし、生体内でのロボットの信頼性の高い使用のためには、脈動流条件下での複雑な構造、たとえば曲線ルートや分岐の間のロボット移動中の遷移ダイナミクスをさらに調査する必要があります。 これらの体系的な理解と改善は、医療ロボット分野を前進させ、提案された機能的なワイヤレスロボットを臨床側に応用するでしょう。

MCA は内頚動脈 (ICA) 分岐部から始まります。 約１〜１．５ｍｍの内腔直径Φ１を有するＭ４セグメントは、中程度の血管カテゴリーおよびＭＣＡの遠位セグメントとみなされている。 それは、血管がシルビウス裂を出て、大脳半球の凸面上に広がるときに始まります 3,35。 このセグメントの分岐角度 θb はさまざまであり、文献で報告されているデータをカバーするために 30° ～ 120° の代表的な範囲を選択しました 40。 ここでの血管の曲率半径 Rc は 2 mm40 より大きいと報告されています。 一般性を失うことなく、頭皮から皮質までの平均距離に関する報告されたデータを使用して、M4 セグメントと頭皮 1 の外側の間の距離、平均約 15 mm を記述しました 33,34,60。

上記の幾何学的特徴に基づいて、ロボットの性能評価用の定量ファントムとデモンストレーション用のファントムの 2 つのグループを作成しました。 これらの生理学的に関連するファントム A ～ U の詳細な設計パラメーターを補足表 4 に示します。すべてのファントムは PDMS エラストマー (SylgardTM 184、Dow Inc.) で作成されました。 PDMS は、その機械的安定性と生物医学用途で広く受け入れられているために選ばれました 61。 射出成形技術を使用して、所望の管腔形状を作製した。 管腔の所望の形状のネガ型（2 つの部分）を最初に 3D プリントしました（Clear V4 樹脂、FormLab Form 3）。 次に、市販のキャストワックス (Salmue) を 120 °C で溶かし、注射器で型に注入しました。 所望の内腔形状を有する固化ワックスを取り出した。 次に、ＰＤＭＳ（質量比１０：１）を注入し、室温（２３℃）で４８時間硬化させた。 次に、ファントムを 120 °C の高温オーブンに置き、成形ワックスを溶かして取り除きました。 最後に、中空内腔構造を備えた硬化した PDMS ファントムを超音波洗浄器に置き、エタノールで 5 時間洗浄し、ワックスの残留物を除去しました。 PDMS ファントムのヤング率は約 2.6 MPa 62 で、約 1 ～ 3 MPa の動脈と同様の値を達成します 63,64。 ただし、摩擦特性、たとえば摩擦係数 (CoF) は一般に一致しません (「ブタ動脈および PDMS ファントムの摩擦特性の定量化」を参照)。 そこで、ロボットが各関連セクションの動脈で所望の運動機能を実現できることを示すカスタマイズモデルを開発しました。 図5fに示すように、ブタの動脈での移動デモンストレーションが成功したことも、ロボット設計の実際の使用を正当化しました。

PDMS ファントムでのすべての定量分析の血液類似物はグリセロール/脱イオン水の混合物で、体積比は 44 対 65 です。混合物の動粘度は室温 23 °C で 4.4 cP で、通常のコントロールのヒトの血液と一致します。被験者および37℃での中等度の正常な動脈せん断速度、すなわち4.4±0.5 cP65,66（補足表5）。 臓器におけるすべての ex vivo 実証では、最初にルートを洗浄するためにリン酸緩衝生理食塩水 (PBS、pH = 7.4、Gibco™、Thermo Fisher Scientific) をブタ冠状動脈にポンプで送り、次に血液類似体を検査に使用しました。 。

脳動脈の流量に関しては、MCA の片側に分配される総脳血流 (717 ± 123 ml/min) は 21%、遠位 MCA には 6% が供給されます 36,67。 これは、M4 セグメントの各部分に流入する流量が約 4.5 ～ 7 ml/min であることを計算します。 現在、定量分析とモデリングのために M4 セグメントの流量を約 10 ～ 12 ml/min に設定しています。 成人の平均安静時心拍数は 60 ～ 100 bpm ですが、拍出数は 80 bpm に統一しました。 市販の拍動血液ポンプ (Harvard Apparatus) を使用して、流れのあるすべての実験条件で 80 bpm で 10 ～ 12 ml/分の血液アナログを送り出しました。

ロボットとブタ動脈間の摩擦係数 (CoF) は、新鮮なブタ大動脈と機械試験機 (Instron 5942) による摩擦試験を使用して決定されました。 大動脈サンプルを切断し、カスタマイズされたホルダー内の PBS に浸漬しました。 測定時の引っ張り方向は、それぞれロボットの外側螺旋構造に対して平行および垂直でした。 テストにより、ヘリックスに沿った平均最大静的CoF µsa、∥ = 0.12、ヘリックスに垂直な平均最大静的CoF、µsa、⊥ = 0.18、ヘリックスに沿った平均動的CoF、µka、∥ = 0.07、垂直方向の平均動的CoFが得られました。ヘリックス µka に対して、⊥= 0.08。 動態 CoF の測定値は文献で報告されている値と一致しており、ステント デバイスと動脈内腔の内皮細胞の間の CoF は 0.03 から 0.0668 の範囲で変化する可能性があります。

同じテストが、ヘリックス構造とファントム材料 PDMS の間で管理されました。 PDMS は疎水性があることで知られており、ロボットとファントム内腔壁の間の摩擦が増大し、移動が妨げられます。 したがって、実験前にプラズマ処理を使用して PDMS 表面を親水性にしました 61,69。 PDMS ファントムをプラズマ クリーナーに入れ、空気 (Tergeo、PIE Scientific LLC) によって 75 W の電力で 3 分間処理しました。 サンプルはその後、実験およびテストのために血液類似体に直ちに浸漬されました。 PDMS70 のスティックスリップ摩擦現象により、サンプルの最大静的 CoF を定量化し、それらをモデリングと解析に使用しました。ここで、らせん方向の平均最大静的 CoF μsp,∥ = 0.38、垂直方向の平均最大静的 CoFヘリックス µsp まで、⊥ = 0.47。 詳細については、別表 2 を参照してください。

まず、ポジティブ ロボット モデルを 3D プリントし (IPQ、Nanoscribe GmbH)、これを使用してネガティブ PDMS モールド (ベースと架橋剤の質量比 10:1) を作製しました。 鋳造用の組成は、3:1、7:1、12:1 のさまざまな質量比の PDMS とネオジム-鉄-ホウ素粒子 (NdFeB、5 μm、Magquench GmbH) であり、さまざまなヤング率のロボットを可能にしました。えー。 PDMS と NdFeB の質量比は、すべてのサンプルで 1:4 でした。 さまざまな材料の Er は、機械試験機 (Instron 5942) での引張試験によって定量化され、結果は補足図 2A に示されています。 完全に混合したポリマーをネガティブ PDMS 型に流し込み、85 °C の高温オーブンで 7 時間硬化させました。 次に、均一な磁化を得るために、サンプルを 1.8 T の振動サンプル磁力計 (VSM、EZ7、Microsense) に置きました。 最後に、ロボットは型から外され、テストの準備が整いました。 製造の詳細は補足図11に示されています。

ハードウェア コンポーネントには、50 mm 立方体永久磁石 (N45、IMPLOTEX GmbH)、磁石を回転させるステップ モーター (NEMA 17)、およびリンクされた 7-DoF ロボット アーム (Panda、Franka Emika GmbH) が含まれます。 通信ソフトウェアはロボット オペレーティング システム (ROS Melodic) のフレームワークに基づいて構築されました。 通信フレームワークで使用されるノードには、モーション コマンド ジェネレーター ノード、ステップ モーター コントローラー ノード、アーム コントローラー ノードの 3 つの主要なグループがあります。 特に、モーション コマンドは、手動入力または事前定義された軌道の自動生成された経由点のいずれかから行うことができます。 手動操作モード中、ジョイによって発行されたコマンドは、アーム コントローラー ノード (アーム ジョイ レシーバー) とステップ モーター コントローラー モード (ステップ モーター ジョイ レシーバー) によってサブスクライブされます。 自動操作モード中、事前定義された経由点はモーション コマンド ジェネレーターによって発行され、2 つのコントローラー (アーム コマンド レシーバーとステップ モーター コマンド レシーバー) によってサブスクライブされます。 システム全体により、エンドエフェクター、つまり立方体磁石の周囲で 6-DoF の空間操作が可能になります。 永久磁石が発生する特定の磁界により、ロボットの回転方向は磁石とは逆になることに注意してください。

ファントム B でのロボットの移動に寄与する力の主要なグループが 3 つあります (補足図 12): 1) yr 軸に沿ってロボットに適用される磁力 Fmag,yr、軸の周囲でロボットに適用される磁石トルクyr 軸、Tmag、yr、2) 流体抵抗、Fdrag、および 3) らせん構造に平行および垂直な摩擦力、Ffric、|| とFfric、⊥をそれぞれ。

Fmag,yr および Tmag,yr は、次のような双極子近似を使用してモデル化されます。

ここで、 \({{{{{\bf{m}}}}}}_{{{{{{\rm{r}}}}}}}\) はロボットの磁気モーメント、\ ({{{{{\bf{B}}}}}\left({{{{{{\bf{p}}}}}}}_{{{{{{\rm{a}}} }}}}^{{{{{{\rm{r}}}}}}\right)\) は、磁気モーメント \({{{{{{ \bf{m}}}}}}}_{{{{{{\rm{a}}}}}}\)、および \({{{{{{\bf{p}}}} }}_{{{{{{\rm{a}}}}}}^{{{{{{\rm{r}}}}}}}\) は、作動磁石からロボット。 Fdrag は、COMSOL Multiphysics 5.4 の流体構造相互作用によってモデル化されています。 フリック、|| および Ffric、⊥ は摩擦のクーロン モデルで記述されます。ここで、変形に伴うラジアル力 Fn は、測定されたロボットのヤング率 Er を使用して Abaqus 2019 によってモデル化され (補足図 2a)、摩擦係数 (CoF) は次のとおりです。摩擦試験によって定量化されます (「ブタ動脈および PDMS ファントムの摩擦特性の定量化」を参照)。 NdFeB 粒子と PDMS の複合体としてのロボットは線形弾性材料としてモデル化され、Fn と半径方向の変形の間の線形関係が可能になります (補足図 2b)。 これらの力の実験的検証は個別に実施され、補足注記 9 で説明されています。

形状適応を実現するには、式 (1)、(2) に示すような力の関係が必要です。 ロボットが流れに沿って移動する場合（磁気作動がオンの場合）、(3)と(4)が満たされる必要があります。 同様に、ロボットが流れに逆らって移動する場合 (磁気作動がオンの場合)、(4) と (5) の関係を満たす必要があります。 (6) ロボットが目標位置で停止するときに満たされる必要があり、磁気作動がオフであっても自己アンカーが確実に行われるようにする必要があります。

ここで \({F}_{{{{{{\rm{fric}}}}}},\perp }={\mu }_{\perp }{F}_{{{{{{\rm{ n}}}}}}}\)、フリック、|| = μ||Fn、φ はねじれ角 (8°)、\({R}_{{{{{{\rm{d}}}}}}\) は半径方向変形後のロボットの半径、 μ⊥とμ|| は、それぞれヘリックスに対して垂直および平行な CoF です。 ここで、Fmag,yr は実現可能な最大値を指し、Tmag,yr は Fmag,yr を取得したときの値を指します。

移動中のロボットのダイナミクスに関しては、次のようにモデル化できます。

ここで、 \(a\) は、ロボットが流れに沿って移動する場合と流れに逆らって移動する場合の 1 または -1 に等しいパラメータです。 \({w}_{{{{{{\rm{yr}}}}}}}\) は \({y}_{{{{{{\rm{r}}} に沿ったロボットの変位です) }}}}\) 軸、\({m}_{{{{{{\rm{r}}}}}}\) はロボットの質量、\({\theta }_{{{{ {{\rm{yr}}}}}}\) は \({y}_{{{{{{\rm{r}}}}}}\)- を中心としたロボットの回転角度です。 \({J}_{{{{{{\rm{yr}}}}}}\) は \({y}_{{{{{{\rm{ r}}}}}}}\) 軸。 動的方程式は、MATLAB R2018a (MathWorks, Inc.) の ODE23 ソルバーによって解かれました。 湾曲した内腔を横断する際の力の詳細なモデリングについては、補足ノート 2 および 3 を参照してください。

ブタの心臓と血液は動物副製品として入手されました (登録番号: DE 08 111 1008 21)。 動物副産物の科学的使用に関する許可と登録番号は、州都シュトゥットガルトの公序良俗局、特に公的食品管理、消費者保護、獣医サービスの当局によって発行された。 許可の要求に従って、生体材料の公式保有記録簿が保管され、使用された動物副製品は実験後に加圧滅菌されます。 運動実験用の冠動脈と摩擦試験用の大動脈は、48 時間以内に屠殺された新鮮なブタの心臓から切り出され、4 °C 未満で保存されました (ドイツ、ウルムの屠殺場、およびドイツのグルメ カンパニー GmbH)。 切断された組織は、最初に PBS で洗浄され、次にテストのために準備されました。

血栓の発生源は 2 つありました。 最初のソースは新鮮なブタの大動脈から直接サンプリングされ、テストのために望ましいサイズに切断されました。 2 つ目は、48 時間以内に屠殺されたばかりの豚から採取した血液から手作業で製造され、4 °C 未満で保存されました (ドイツのウルム市の屠殺場およびドイツのグルメ カンパニー GmbH)。 血液：塩化カルシウム水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ）が５０：１の体積比の液体を調製した。 室温 (23 °C) で 15 分後、血栓が形成されました。 どちらの方法でも、約 3.5 mm3 の体積の血栓を調製し、血栓溶解試験のために PBS に浸漬しました。

この構造は、成形技術を使用して SMP 材料で製造されました。 所望の形状の構造（図6aのt4ステップ）を最初に3Dプリントし（IPQ、Nanoscribe GmbH）、次にこれを使用してPDMSのネガモールドを作成しました（ベースと架橋剤の質量比10：1）。 SMP の合成に使用した材料は、エンドキャップされたポリ (ビスフェノール A-co-エピクロロヒドリン) グリシジル (PBGD)、ポリ (プロピレン グリコール) ビス (2-アミノプロピル エーテル) (ジェファミン D230)、およびネオペンチル グリコール ジグリシジル エーテル ( NGDE)。 1 g の PBGD をオーブンで 70 °C で 20 分間加熱して溶解しました。 次に、360 μL のジェファミン D230 と 300 μL の NGDE を融解した PBGD に加え、5 分間撹拌しました。 得られた溶液を酸化鉄粒子（Sigma-Aldrich）と質量比５：４で混合した。 複合材料を準備した PDMS 型に流し込みました。 オーブン内で 100 °C で 1.5 時間硬化し、130 °C で 1 時間後硬化した後、SMP ベースの構造を PDMS モールドから取り外すことができました。

カーゴ放出の可視化デモンストレーション（図6b）には、フルオレセイン色素溶液（50重量％）をドープしたシルクフィブロイン水溶液（15重量％）からなる丸薬を使用しました（体積比1：3）。 化合物溶液を、所望の錠剤形状を有するPDMS型に流し込んだ(図6aに示す)。 水が蒸発した後、接続剤として Ecoflex 00-10 (Smooth-On, Inc.) を使用することにより、固体の錠剤を取得し、SMP ベースの構造のスロットに組み立てることができました。 図 6a のステップ t1 に示すように、構造全体を 50 °C に加熱し、手動で閉じました。 その後、室温２３℃まで温度が下がるまで形状を保持し、ＳＭＰの形状を固定した。 最終ステップでは、錠剤が組み込まれた構造が、Ecoflex 00-10 を使用してロボットの内側ビームに組み立てられました。 血栓溶解試験 (図 6c、d) では、tPA 粉末 (Actilyse®、Boehringer Ingelheim International GmbH) を SMP ベースの折り畳み可能構造のスロットに直接装填しました。

マウス単球マクロファージ細胞株 J774A.1 (ATCC) を細胞生存率研究のモデル細胞株として使用しました。 Ｊ７７４Ａ．１を、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）を含むＴ－７５細胞培養フラスコ中で増殖させた。 実験のために、細胞を収集し、2 mm × 2 mm × 0.1 mm のサイズのそれぞれの材料サンプルを含む 24 ウェル プレートに 4 × 104 細胞/ウェルの濃度で 3 回播種しました。 ポジティブコントロールは20% DMSO (Sigma-Aldrich)で処理し、ネガティブコントロールは未処理のまま残しました。 細胞は、5% CO2 の加湿雰囲気中、37 °C で最長 72 時間インキュベートされました。 この構造は数分から数時間持続する薬物放出を目的としているため、SMP サンプルは最長 24 時間インキュベートされました。 さまざまな物質に曝露した後の細胞生存率は、生/死細胞イメージング キット (R37601、Thermo Fisher Scientific) を使用して評価しました。 蛍光顕微鏡画像は、Keyence BZ-X800E 顕微鏡を使用して記録されました。 統合されたハイブリッド細胞数分析モジュールを使用して、生細胞と死細胞をカウントしました。

デバイスの血液適合性は、血液毒性と血栓形成性の研究に分けられました。 新鮮なラットの血液は、ドイツのテュービンゲンのエーバーハルト・カールス大学、動物福祉、獣医業務および実験動物科学研究所、および解剖細胞生物学研究所から動物副産物として入手されました (登録番号: DE 08 111 1008 21)。 、ドイツのウルム大学。 全血サンプルを、サイズ 2 mm × 2 mm × 0.1 mm の材料サンプルを含むウェルに添加し、プレートを室温で 1200 回転/分 (rpm) で 15 分間撹拌しました。 インキュベーション後、サンプルをヘマトキシリンおよびエオシン染色およびルシフェラーゼアッセイに使用しました。 各試験に新鮮なラット血液サンプルを使用して 3 つの独立した実験が実施されました 72。 血液毒性試験では、ヘマトキシリン・エオシン染色 (ab245880、アブカム) が実施されました。 染色後、厚い血液塗抹標本を含むスライドをキシレンベースの封入剤で包埋しました。 光学顕微鏡画像は、異なる実験グループの各サンプルから収集されました。 血栓形成性の研究では、プレートリーダー (BioTek Synergy HTX、Agilent) の発光法を使用して血小板の活性化を測定しました。 活性化血小板からの ATP 放出は、血小板活性化試験のルシフェリン - ルシフェラーゼ反応を使用して測定されました 73。 このテストでは、すぐに使用できるルシフェリン - ルシフェラーゼ ATP キット (CellTiterGlo Luminescent Cell Viability Assay、Promega) を使用しました。 発光を使用して血小板活性化を測定する前に、100 μL の ATP 混合物を、あらかじめ室温で 1200 rpm で 15 分間撹拌したサンプルを含むウェルに加えました。 I 型コラーゲン (100 μg/ml、ibidi) を含む全血サンプルをポジティブコントロールとして使用し、パリレン C コーティングされたスライドガラスとインキュベートした全血サンプルをネガティブコントロールとして使用しました。

ロボットの移動と機能を評価する定量的実験では、市販のカメラ (Blackfly S USB3、Teledyne FLIR LLC) と互換ソフトウェア (SpinView 2.4.0) を使用してデータが収集されました。 ブタ冠動脈ベースの生体外実験における超音波ベースのロボット検査は、市販の医療用超音波装置 (Vevo 3100、FUJIFILM Visualsonics, Inc) の B モードによって実行されました。 イメージング ストリームは、ビデオ グラバー (DVI2USB 3.0、Epiphan Systems Inc) とビデオ ストリーミング用のパブリック ROS 互換ドライバーを使用して PC にインポートされました74。 X 線検査は、市販のシステム (XPERT® 80、キャビネット X 線システム、KUBTEC® Scientific) およびその互換オペレーティング ソフトウェア (KubtecNC 3.0.0.0) を使用して実施されました。

実験からのすべての定量値は、平均プラス/マイナス標準偏差として表されました。 各定量的調査は、少なくとも 2 つのロボット サンプルに対して実施されました。 統計分析には 2 サンプル t 検定と一元配置分散分析検定を使用しました。 統計的有意性を 95% 信頼水準に設定しました (P < 0.05)。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Research レポートの概要をご覧ください。

この研究の結果を評価するデータは、記事とその補足情報に含まれています。 すべてのデータは、合理的な要求に応じて対応著者から入手できます。

関連するすべてのコードは、対応する作成者からのリクエストに応じて入手できます。

Kim, Y.、Parada, GA、Liu, S. & Zhao, X. 強磁性ソフト連続体ロボット。 科学。 ロボット。 4、eaax7329 (2019)。

論文 PubMed Google Scholar

Sitti, M. 小型ソフト ロボット — クリニックへの道。 ナット。 メーター牧師。 3、74–75 (2018)。

記事 ADS Google Scholar

セーバー、JL 他遠位中血管閉塞に対する血栓除去術：現在の知識と有望な方向性に関するコンセンサスステートメント。 ストローク 51、2872–2884 (2020)。

論文 PubMed Google Scholar

パンカルディ、L.ら。 マイクロエンジニアリングされた血管内プローブの流れ駆動ロボットナビゲーション。 ナット。 共通。 11、6356 (2020)。

論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gopesh、T. et al. 脳障害の血管内治療用の柔らかいロボット操作可能なマイクロカテーテル。 科学。 ロボット。 6、eabf0601（2021）。

論文 PubMed Google Scholar

AI チェン、ML バルター、ML マグワイア、TJ ヤームッシュ、ML 自律血管アクセスのための深層学習ロボット ガイダンス。 ナット。 マッハ。 知性。 2、104–115 (2020)。

記事 Google Scholar

グロスバーグ、JA et al. 大血管閉塞ストロークを超えて: 遠位閉塞血栓除去術。 ストローク 49、1662 ～ 1668 年 (2018)。

論文 PubMed Google Scholar

ザビエル、AR 他。 急性虚血性脳卒中患者における動脈内血栓溶解療法の臨床的可能性。 CNS ドラッグ 17、213–224 (2003)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Rotim, K.、Splavski, B.、Kalousek, V.、Jurilj, M. & Sajko, T. 遠位動脈枝上の頭蓋内動脈瘤の血管内管理​​：例示的な症例シリーズと文献回顧。 アクタクリン。 クロアチア人。 59、712–720 (2020)。

PubMed PubMed Central Google Scholar

リッチ、A.ら。 中大脳動脈の皮質動脈瘤：文献のレビュー。 外科。 ニューロール。 内部。 8、117 (2017)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Ho, FL & Chapot, R. TIGERTRIEVER 13 を使用した動静脈奇形塞栓術中の液体塞栓剤の遠位断片の除去: 技術レポート。 J. Neurointerv. 外科。 12、794–797 (2020)。

論文 PubMed Google Scholar

シャー、ミネソタ州ら皮質の折り畳みと脳動静脈奇形の関係。 神経血管。 イメージング 2、13 (2016)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

マウス、V.ら。 頭蓋内硬膜動静脈瘻の血管内治療：ドイツの単一センターの経験。 脳血管。 ディス。 エクストラ 10、84 ～ 93 (2020)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Gross, BA、アルバカーキ、FC、Moon, K. & McDougall, CG 治療の進化と、260 個の硬膜動静脈瘻の血管内ライブラリーにおける閉塞、再発、臨床転帰の詳細な分析。 J. Neurosurg. 126、1884–1893 (2017)。

論文 PubMed Google Scholar

Gould, J. 脳腫瘍の疫学を分析。 Nature 561、S40–S41 (2018)。

論文 ADS CAS PubMed Google Scholar

Huang, R.、Bolze, J. & Li, S. 脳腫瘍を標的とした改良された動脈内治療のための戦略: 系統的レビュー。 フロント。 オンコル。 1443年10月（2020年）。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Schramm、KM et al. メディケア人口に対する血管内末梢動脈疾患介入の臨床現場と医療従事者の専門分野における最近の傾向。 J.バスク。 介入ラジオル。 31、614–621 (2020)。

論文 PubMed Google Scholar

Alapan, Y.、Bozuyuk, U.、Erkoc, P.、Karacakol, AC、Sitti, M. 生理学的血流における標的貨物送達のための多機能表面マイクロローラー。 科学。 ロボット。 5、eaba5726 (2020)。

論文 PubMed Google Scholar

アーメド、D.ら。 上流方向の運動性を備えた、生体からインスピレーションを得た音響磁気微小群ロボット。 ナット。 マッハ。 知性。 3、116–124 (2021)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, Q. et al. アクティブな血管内送達のための磁気微小群の超音波ドップラー誘導リアルタイムナビゲーション。 科学。 上級 7、eabe5914 (2021)。

論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

ハリル、IS et al. 超音波誘導下でヘリカルロボットを使用して血栓を機械的にこすります。 IEEE ロボット。 オートム。 レット。 3、1112–1119 (2018)。

記事 Google Scholar

Lee, S. et al. 三次元ファントム血管網内でのナビゲーションのための磁気掘削アクチュエータの作製と特性評価。 科学。 議員第 8 号、3691 (2018)。

論文 ADS PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Xie、M.ら。 微小血管血栓溶解のための正確な磁気集合制御を備えた生体インスピレーションを受けたソフトマイクロロボット。 上級メーター。 32、2000366 (2020)。

記事 CAS Google Scholar

レン、Z.ら。 流体で満たされた限られた空間におけるソフトボディの適応型マルチモーダル移動戦略。 科学。 上級 7、eabh2022 (2021)。

論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

グエン、KT 他。 標的薬物送達を強化するための無線電磁場を使用した常磁性ナノクラスターの移動および脱凝集制御。 科学。 議員 11、15122 (2021)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, T.、Ren, Z.、Hu, W.、Li, M.、Sitti, M. 幼生魚に対する体の剛性分布の影響 – 効率的な波状遊泳のようなもの。 科学。 上級 7、eabf7364 (2021)。

論文 ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang、J.ら。 多材料異種アセンブリによるボクセル化された 3 次元小型磁気ソフト マシン。 科学。 ロボット。 6、eabf0112（2021）。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Zenych, A.、Fournier, L. & Chauvierre, C. 血栓溶解療法におけるナノメディシンの進歩。 バイオマテリアル 258、120297 (2020)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Timmins, LH、Meyer, CA、Moreno, MR & Moore, JE 先細動脈に展開されたステントの機械的モデリング。 アン。 バイオメッド。 工学 36、2042 ～ 2050 年 (2008)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Bedoya, J.、Meyer, CA、Timmins, LH、Moreno, MR & Moore, JE Jr ステント設計パラメータが正常な動脈壁の力学に及ぼす影響。 Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈ． 工学 128、757–765 (2006)。

論文 PubMed Google Scholar

Texier、BD、Ibarra、A. & Melo、F. 粒状媒体におけるらせん運動。 物理学。 神父牧師レット。 Rev. 119、068003 (2017)。

記事 ADS Google Scholar

Valdés, R.、Angeles, V.、de la Calleja, E. & Zenit, R. 粒状物質内でのヘリカルスイマーの自走。 物理学。 Rev. Fluids 4、084302 (2019)。

記事 ADS Google Scholar

Lu, H.、Lam, LC & Ning, Y. 左一次運動野の頭皮から皮質までの距離とその計算による頭部モデル: 個別化された神経調節への影響。 CNS神経科学。 それで。 25、1270–1276 (2019)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Law、SK 人間の頭蓋骨の上面の厚さと抵抗率の変化。 ブレイントポグル。 6、99–109 (1993)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

高木 裕也 ほかもやもや病の成人および小児患者における遠位中大脳動脈の組織病理学的特徴。 ニューロール。 医学。 チル。 (東京) 56, 345–349 (2016).

記事 Google Scholar

ザリンコーブ、L. 他脳動脈内の血流分布。 J.セレブ。 血流。 メタブ。 35、648–654 (2015)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

ゴンザレス・ロドリゲス、D. 他圧縮下での細胞膜の破裂に関する機械的基準。 生物物理学。 J. 111、2711–2721 (2016)。

論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Peeters, E.、Oomens, C.、Bouten, C.、Bader, D. & Baaijens, F. 圧縮下にある単一接着セルの機械的特性と破損特性。 Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈ． 38、1685–1693 (2005)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

カッツ、JM et al. 血管壁損傷を最小限に抑えるための脳卒中血栓除去装置の半径方向の力を理解する: シミュレートされた MCA 血管直径でのレーザーカット ステント リトリーバーと比較した、新しい編組血栓除去補助装置によって生成される半径方向の力の機械ベンチ テスト。 介入ニューロール。 8、206–214 (2019)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Uflacker、R. 血管解剖学アトラス: 血管造影アプローチ (第 2 版)。 (2007)。

Wang, T.、Hu, W.、Ren, Z.、Sitti, M. 超音波誘導ワイヤレス管状ロボット固定システム。 IEEE ロボット。 オートム。 レット。 5、4859–4866 (2020)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Ribo, M. et al. 急性虚血性脳卒中の血管内治療中に閉塞した血管にカテーテルをアクセスするのが難しいと、臨床転帰が悪化します。 J. Neurointerv. 外科。 5、i70–i73 (2013)。

論文 PubMed Google Scholar

Peterson, GI、Dobrynin, AV & Becker, ML 医学における生分解性形状記憶ポリマー。 上級ヘルスc. メーター。 6、1700694 (2017)。

記事 CAS Google Scholar

Xie, T. & Rousseau, IA エポキシ形状記憶ポリマーの熱転移温度の容易な調整。 ポリマー 50、1852–1856 (2009)。

記事 CAS Google Scholar

ブルーノ CA ジュニア & マイヤーズ PM 脳動静脈奇形の血管内管理​​。 介入ニューロール。 1、109–123 (2012)。

記事 Google Scholar

Larrabide, I.、Geers, AJ、Morales, HG、Aguilar, ML & Rüfenacht, DA フローダイバーター治療前後の血行動態に対する動脈瘤と ICA の形態の影響。 J. Neurointerv. 外科。 7、272–280 (2015)。

論文 PubMed Google Scholar

Zhang, Y.、Wang, Y.、Kao, E.、Flórez-Valencia, L. & Courbebaisse, G. 頭蓋内動脈瘤の治療のための最適なフローダイバータ多孔性を目指して。 Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈ． 82、20–27 (2019)。

論文 PubMed Google Scholar

Al-Schameri, AR、Lunzer, M.、Daller, C.、Kral, M. & Killer, M. ステントの誤配置後の中大脳動脈瘤手術: 症例報告。 介入ニューロラジオール。 22、49–52 (2016)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

ツァイ、Y.-H.、ウォン、H.-F. & スー、S.-W. フローダイバーターステントの自然遅延移動の血管内管理​​。 J. Neuroradiol. 47、38–45 (2020)。

論文 PubMed Google Scholar

周、G.、スー、M.、イン、Y.-L. & リー、M.-H. 脳動脈瘤に対する流れ変更装置の使用に伴う合併症:系統的レビューとメタ分析。 脳神経外科。 フォーカス 42、E17 (2017)。

論文 PubMed Google Scholar

Takong, W. & Kobkitsuksakul, C. 破裂した頭蓋内動脈瘤における近位流の迂回によるステントの移動の遅延：症例報告。 ニューロインターベンション 15、154–157 (2020)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, Q. et al. 超音波画像下での血栓溶解のための再構成可能な磁気マイクロスウォーム。 ロボティクスとオートメーションに関する IEEE 国際会議の議事録。 10285–10291 (2020)。

Rajan, KP、Al-Ghamdi, A.、Parameswar, R. & Nando, G. 熱可塑性ポリウレタンとポリジメチルシロキサンゴムのブレンド: 膜の生体適合性と縫合糸保持強度の評価。 内部。 Ｊ．バイオメーター。 2013、240631 (2013)。

論文 PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

キム、S.ら。 血液に接触する医療機器に使用するための、PDMS ベースの生体安定性、防汚性両性イオン ポリウレタン尿素。 J. メーター。 化学。 B 8、8305–8314 (2020)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kovach, KM、Capadona, JR、Gupta, AS & Potkay, JA PDMS マイクロチャネルの PEG ベースの表面修飾が長期血液適合性に及ぼす影響。 Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ． メーター。 解像度 A 102、4195–4205 (2014)。

PubMed Google Scholar

Xue、P.ら。 ポリドーパミンおよびヒアルロン酸によるポリ (ジメチルシロキサン) の表面修飾により、医療インプラントまたは医療機器での潜在的な用途向けに血液適合性が強化されます。 ACS アプリケーション。 メーター。 インターフェイス 9、33632–33644 (2017)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Donohue, V.、McDonald, F. & Evans, R. ネオジム・鉄・ホウ素磁石の in vitro 細胞毒性試験。 Ｊ．Ａｐｐｌ． バイオメーター。 6、69–74 (1995)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

フェスタス、A.、ラモス、A.、デイヴィム、J. 医療機器生体材料 – レビュー。 手順メカ研究所。 工学 L 234、218–228 (2020)。

記事 CAS Google Scholar

Pan, S. et al. トライボロジーにおける金属マトリックスナノコンポジット: 製造、性能、メカニズム。 フリクション 9、1–39 (2022)。

ボール、R. et al. 中国人と白人の頭の形の比較。 応用エルゴン。 41、832–839 (2010)。

論文 PubMed Google Scholar

Gökaltun, A.、Kang, YBA、Yarmush, ML、Usta, OB & Asatekin, A. バイオマイクロ流体工学用の表面分離スマートポリマーによるポリ (ジメチルシロキサン) の単純な表面修飾。 科学。 議員番号 9、7377 (2019)。

論文 ADS PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Wang, Z., Volinsky, AA & Gallant, ND 特注の圧縮装置で測定したポリジメチルシロキサンの弾性率に対する架橋効果。 Ｊ．Ａｐｐｌ． ポリム。 科学。 131、41050 (2014)。

記事 CAS Google Scholar

JC コーン、MC ランピ、カリフォルニア州ラインハルトキング 加齢に伴う血管硬化：原因と結果。 フロント。 ジュネット。 6、112 (2015)。

論文 PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

ロング、Y.ら。 動脈瘤のサイズ比が血行力学特性​​に及ぼす影響を評価するための幾何学的スケーリング モデル。 バイオメッド。 工学オンライン 13、17 (2014)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

MY ユーシフ、DW ホールズワース & TL 州ポエッピング シリコーン血管モデルを使用した粒子画像流速測定用の血液模倣流体。 経験値 Fluids 50、769–774 (2011)。

記事 CAS Google Scholar

チェン、N.-S. グリセロールと水の混合物の粘度を表す式。 工業工学化学。 解像度 47、3285–3288 (2008)。

記事 CAS Google Scholar

Lee, M.、Guzman, R.、Bell-Stephens, T.、Steinberg, GK もやもや病患者における直接血行再建術の術中血流解析。 J.セレブ。 血流。 メタブ。 31、262–274 (2011)。

論文 PubMed Google Scholar

Gu, L.、Zhao, S. & Froemming, SR 冠状動脈ステント留置後の動脈壁の仕組みと臨床的意義: 3 つのステント設計の比較。 内部。 Ｊ．Ａｐｐｌ． メカ。 4、1250013 (2012)。

記事 Google Scholar

Chawla, K. et al. 生物医学用途向けの新しい低摩擦表面: ポリエチレングリコール (PEG)-DOPA-リジンによるポリ (ジメチルシロキサン)(PDMS) の修飾。 Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ． メーター。 解像度 A 90、742–749 (2009)。

論文 PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Xue, L.、Pham, JT、Iturri, J. & Del Campo, A. 生物由来の接着剤における PDMS 表面のスティックスリップ摩擦。 ラングミュア 32、2428–2435 (2016)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

アボット、JJ、ディラー、E.、ペトルスカ、AJ ロボット工学における磁気法。 アンヌ。 Rev.コントロールロボット。 オートン。 システム。 3、57–90 (2020)。

記事 Google Scholar

ウェーバー、M.ら。 血液と接触する生体材料: 血液適合性の in vitro 評価。 フロント。 バイオエンジ。 バイオテクノロジー。 6、99 (2018)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

マーティンズ・リマ、A. 他ハイスループット スクリーニング形式で血小板機能をテストするための、最適化され検証された 384 ウェル プレート アッセイです。 血小板 30、563–571 (2019)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

PAL Robotics、SL video_stream_opencv。 https://github.com/ros-drivers/video_stream_opencv。 （2022年）。

リファレンスをダウンロードする

この研究は、マックス プランク協会、欧州研究評議会 (ERC) の Advanced Grant SoMMoR プロジェクト (助成金番号: 834531)、およびドイツ研究財団 (DFG) のソフト マテリアル ロボット システム (SPP 2100) プログラム (助成金番号: 2197/3) によって資金提供されました。 -2. 医療情報と支援について Hakan Ceylan 氏と Elke Weiler 氏、ポリマーの摩擦特性に関する議論について Yingdan Wu 氏と Shuaihang Pan 氏、プロジェクト全般についての議論について Xiaoguang Dong 氏と Ziyu Ren 氏、マイクロカテーテルの実験支援について Martin Phelan 氏、コーティングについて Zemin Liu 氏に感謝します。磁性粒子上のシリカ。 テュービンゲンのエーバーハルト・カールス大学、動物福祉、獣医サービスおよび実験動物科学研究所、神経介入ガイドワイヤーとカテーテルに関するサポートについて、ドイツのバート・フリードリッヒスハルにある放射線医学センターのラインハルト・J・トムザック教授に感謝します。 、ドイツ、および新鮮なラットの血液についてはドイツのウルム大学解剖細胞生物学研究所。 大学は、論文の監修と科学的支援について、アイドゥン・アドナン・メンデレス大学医学部生物物理学科のメフメット・ディンサー・ビルギン教授に感謝します。 彼は医学博士にも感謝しています。 ハンス・ヘンケス医師とクリニック・シュトゥットガルトの同僚が医療支援に協力してくれました。

Projekt DEAL によって実現および組織されたオープンアクセス資金調達。

物理知能部門、マックス・プランク知能システム研究所、70569、シュトゥットガルト、ドイツ

ティアンルー・ワン、ハリム・ウグルル、インボ・ヤン、ミントン・リー、メン・リー、アンナ・マリア・ワイルド、エルドスト・ユルディス、マルティナ・シュナイダー、デヴィン・シーハン、ウェンチー・フー、メティン・シッティ

情報技術および電気工学部、ETH Zurich、8092、チューリッヒ、スイス

ティアンルー・ワン & メティン・シッティ

神経放射線科クリニック、Klinikum Stuttgart、70174、シュトゥットガルト、ドイツ

ハリム・ウウルル

アイドゥン・アドナン・メンデレス大学生物物理学科、健康科学大学院、09010、アイドゥン、トルコ

ハリム・ウウルル

コチ大学医学部および工学部、34450、イスタンブール、トルコ

メティン・シッティ

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TW、WH、MS (Metin Sitti) が研究を提案し、設計しました。 TW は WH の支援を受けてロボット システムを設計および実装しました。 TW、HU、YY、ML (Mingtong Li)、ML (Meng Li)、および WH が実験を実行し、データを分析しました。 TW、EY、AW、MS (Martina Schneider)、および DS が生体適合性および血液適合性テストを設計および実施しました。 TW と HU は、WH と MS (Metin Sitti) の支援を受けて医学研究に等しく貢献しました (図 5 と補足図 10、関連する部分と結果は HU の博士論文にも使用されます)。 TW、WH、HU、ML (Mingtong Li)、ML (Meng Li)、EY、AW、MS (Metin Sitti) がこの論文を執筆しました。 著者全員が結果について議論し、原稿を編集またはコメントしました。

Wenqi Hu または Metin Sitti への対応。

MS (Metin Sitti)、TW、および WH は、提示された無線磁気ソフト マシンおよび遠位血管医療手術用の空間作動システムに関する 2 件の特許の発明者としてリストされています。 他の著者は、競合する利害関係がないと宣言します。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた Anna Bakenecker と他の匿名の査読者に感謝します。

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転載と許可

Wang, T.、Ugurlu, H.、Yan, Y. 他遠位血管系への適応型ワイヤレスミリロボティック移動。 Nat Commun 13、4465 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-32059-9

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受信日: 2021 年 10 月 27 日

受理日: 2022 年 7 月 14 日

公開日: 2022 年 8 月 1 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32059-9

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